D esde la Sociedad Española de Contracepción queremos tranquilizar a las usuarias de anticoncepción hormonal combinada (AHC), en el sentido de que no existe ninguna evidencia que acredite que hay correlación desfavorable entre vacunas de COVID-19, y la anticoncepción hormonal combinada (AHC).

Hasta el día de hoy, no hay publicación alguna que relacione desfavorablemente a los métodos AHC, y cualquiera de las vacunas frente al COVID-19 aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento.

La SEC amplía esta información adjuntando el trabajo del Dr. Iñaki Lete Lasa publicado en la revista de “Contraception” en enero del presente año que revisa la posibilidad de usar anticonceptivos hormonales combinados durante la pandemia de Covid 19.

Anticoncepción combinada hormonal y COVID-19

Abstract

Objetivo: Este artí­culo revisa la posibilidad de utilizar anticonceptivos hormonales combinados durante la pandemia de COVID-19.

Método: Revisión narrativa

Resultados: Se analizan los factores que protegen a las mujeres de la gravedad de la enfermedad, así como los factores de riesgo para el uso de este tipo de anticoncepción, especialmente relacionados con el mayor riesgo de un evento trombático en pacientes afectadas por la enfermedad. Finalmente, se recoge la información disponible sobre las pautas de actuación en pacientes con COVID-19 que utilizan anticoncepción hormonal combinada.

Conclusiones: Podemos seguir prescribiendo y utilizando métodos hormonales con EE.

Introducción

La pandemia COVID-19 es una enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2 y está afectando a toda la población mundial. Los datos epidemiológicos disponibles indican que los hombres padecen más la enfermedad y presentan manifestaciones clí­nicas más graves que en las mujeres. Este patrón diferente de gravedad y tasa de infección entre ambos sexos también se describió para otro coronavirus, el MERS-CoV, que afectó a varios paí­ses hace 15 años.

Los datos desagregados por sexo de pacientes afectados por COVID-19 proporcionados por China, el primer paí­s afectado por la pandemia, muestran que la tasa de mortalidad entre los hombres que padecen la enfermedad es del 2,8% mientras que en las mujeres es del 1,7%. Además del sexo y el género, la edad también juega un papel determinante en la gravedad de la enfermedad, por lo que las personas que presentan sí­ntomas más graves y mueren son mayores que aquéllas con afecciones moderadas o leves, que no mueren.

COVID-19 se ha relacionado con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (VET) y algunas sociedades científicas han recomendado suspender o limitar el uso de AHC durante la pandemia, mientras que otras sugieren que se continúe usando.

En esta revisión, pretendemos analizar la evidencia y las recomendaciones realizadas sobre el uso y / o la interrupción de la anticoncepción hormonal combinada durante la pandemia. Esta es una revisión narrativa sobre el impacto de los estrógenos en COVID-19.

¿Por qué las mujeres tienen síntomas de COVID-19 menos graves que los hombres?

Se han identificado diferentes factores que pueden explicar las diferencias en la gravedad de la infección entre hombres y mujeres. Uno de ellos está relacionado con el posible papel protector que puede desempeñar el cromosoma X. El cromosoma X otorga a las mujeres, en comparación con los hombres, una ventaja significativa en la respuesta inmune, con una mayor producción de anticuerpos y una mayor activación de la inmunidad celular

Otro mecanismo que se ha asociado con la menor gravedad de la enfermedad entre las mujeres es el papel de los estrógenos. Los estrógenos activan la respuesta inmune y regulan la producción de citocinas y el complejo renina-angiotensina.

El papel de los estrógenos explicará que las mujeres mayores, con niveles más bajos de estrógenos, se enfermen más y sean más graves que las mujeres más jóvenes. 

Los estudios realizados en un modelo animal han demostrado que, en ratas infectadas por otro tipo de coronavirus, como el SARS-CoV, que están ovariectomizadas, la tasa de mortalidad por COVID-19 es del 85%, mientras que entre las ratas infectadas no ovariectomizadas esta tasa es del 10-20%.

Otros estudios experimentales han confirmado que los niveles elevados de estrógenos sistémicos promueven una respuesta antiinflamatoria, disminuyendo la activación de las células endoteliales que conduce a la estimulación de la adhesión de los leucocitos y su migración a los tejidos infectados

También se sabe que los estrógenos desempeñan un papel protector en la función endotelial al activar la síntesis de óxido ní­trico, que tiene un efecto vasodilatador y podrá contrarrestar el efecto vasoconstrictor inducido por la respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que los estrógenos inducen una mayor respuesta inmunitaria, tanto humoral como celular.

Un estudio realizado en China entre 331 pacientes hospitalizados por COVID-19 observó diferencias significativas en los niveles de anticuerpos IgG a favor de las mujeres.

Además de los factores biológicos que diferencian a mujeres y hombres, existen factores de comportamiento y estilo de vida que pueden influir en el desarrollo de la enfermedad COVID-19. Estas diferencias se muestran en la Figura 1 

Riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (TEV) en pacientes con COVID-19 y anticoncepción hormonal

La enfermedad tromboembólica venosa es una entidad rara en mujeres jóvenes, pero se ha asociado con el uso de AHC, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo para este evento.

 La evaluación adecuada del riesgo de TEV en los usuarios de AHC es especialmente importante durante la pandemia, ya que se sabe que la infección por SARS-CoV-2 predispone a la trombosis, tanto arterial como venosa. Las autopsias realizadas a pacientes fallecidos por COVID-19 han demostrado la existencia de trombos de fibrina en las pequeñas arteriolas pulmonares e inflamación del endotelio. Estos hallazgos podrán estar relacionados con una activación de la cascada de coagulación en estos pacientes.

Por esta razón, los protocolos de atención para pacientes con enfermedad grave por COVID-19 contemplan el uso de anticoagulantes.

Los mecanismos por los que se produce la coagulopatía en pacientes con COVID-19 no se conocen del todo, pero la hipótesis que gana más peso es la de la inducción de un estado protrombótico como consecuencia de la respuesta inflamatoria desproporcionada.

La evidencia actualmente disponible coloca a la tormenta de citocinas como el factor determinante de tromboembolismo pulmonar y aumento de la mortalidad en pacientes con COVID-19.

La causa por la que mueren los pacientes con COVID-19 grave no está relacionada con el daño causado por la replicación del virus SARS-CoV-2 sino que parece estar relacionada con la llamada tormenta de citocinas.

En un intento por proteger al cuerpo contra la infección viral, las células inmunes se infiltran en los pulmones provocando una sobreactivación de monocitos y macrófagos y un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias y factor de necrosis tumoral alfa.

Un estudio retrospectivo de una cohorte de 552 pacientes con COVID-19 que fueron evaluados durante su estancia hospitalaria y después del alta para determinar el número de eventos trombóticos registrados, concluyó que el aumento del riesgo de TEV ocurre durante la fase aguda de la enfermedad, que coincide con la tormenta de citocinas, pero el riesgo disminuye rápidamente después de esta fase.

En este estudio, los autores confirmaron la baja tasa de eventos trombóticos en pacientes con COVID-19 luego de ser dados de alta hospitalaria, incluso en el caso de no estar anticoagulados. Hasta cierto punto, este estudio observacional cuestiona la necesidad de anticoagular a los pacientes con COVID-19 después del alta hospitalaria.

Las hormonas esteroides son potentes inmunomoduladores capaces de influir en la respuesta inmunitaria e inflamatoria producida por la enfermedad COVID-19. Además, el 17 beta estradiol suprime la producción de citocinas proinflamatorias (interleucina 6, interleucina 1 beta y factor de necrosis tumoral alfa) al tiempo que estimula la producción de citocinas antiinflamatorias (interleucina 4 e interleucina 10) por parte de los linfocitos T y estimula la producción de anticuerpos por linfocitos B.

Los estrógenos podrían contrarrestar este aumento del riesgo trombótico debido a su actividad antiplaquetaria y la activación del óxido ní­trico.

Con base en lo anterior, algunos autores incluso recomiendan el uso de estrógenos en el tratamiento de COVID-19, ya sea en forma de estrógenos equinos conjugados, o en forma de moduladores selectivos del receptor. estrógeno (SERM).

Este último grupo de investigadores ya ha demostrado la utilidad de los SERM en estudios experimentales en otras infecciones por coronavirus como el MERS-CoV y el SARS-Cov, especialmente el citrato de tamoxifeno, uno de los SERM clásicos.

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado para evaluar si el estradiol administrado por ví­a transdérmica, en forma de parche, a pacientes con COVID-19, puede reducir la gravedad de la enfermedad en comparación con la atención habitual. El ensayo comenzó a reclutar pacientes en abril de 2020 y estaba previsto que finalizara en noviembre de 2020. Se esperaba que este ensayo reclutara a 110 pacientes. 

¿Podemos seguir prescribiendo CHC durante la pandemia de COVID-19?

Para responder a esta pregunta, creo conveniente distinguir entre tres tipos de pacientes: (1) pacientes con COVID-19 moderado o severo que requieren ingreso hospitalario para su control y tratamiento; (2) pacientes asintomáticos o paucisintomáticos con COVID-19 sin ingreso hospitalario y (3) pacientes sin COVID-19 pero expuestos, como la población general, a una posible infección por SARS-CoV-2.

Pacientes con COIVD-19 moderada o grave ingresados en el hospital

Estos pacientes generalmente cumplen las tres condiciones de Virchow para la TEV: daño vascular, estado protrombótico y estasis venosa debido a una inmovilización prolongada.

De los tres componentes de la tríada de Virchow, en pacientes con COVID-19 el más relevante es el daño vascular, que provoca una alteración del endotelio, considerando que la alteración de los factores de coagulación tiene un papel residual en la formación de trombos en estos pacientes.

Sin embargo, se sabe que los pacientes que evolucionan peor y requieren ingreso hospitalario son los de mayor edad, por lo que es poco probable que una mujer joven, usuaria de AHC, ingrese en el hospital por COVID-19 y pueda plantear la pregunta. retirar o continuar con el uso del anticonceptivo.

Pacientes con COVID-19 leve o asintomático

El grupo de estudio español de riesgo tromboembólico en mujeres con COVID-19 en tratamiento hormonal recomendó, en general, que este tipo de pacientes cambiaran el AHC por un método solo de progestina si existí­an factores de riesgo adicionales de TEV.

En una carta al Editor enviada tras la publicación del artí­culo, los autores de estas recomendaciones especifican que no desaconsejan el uso de estrógenos, sino el uso de estrógenos orales, abriendo la puerta a la posibilidad de utilizar estrógenos por ví­a transdérmica en el caso de mujeres posmenopáusicas en terapia hormonal sustitutiva (TRH).

Otros autores de otros paí­ses donde el COVID-19 ha tenido tasas de incidencia muy altas han hecho recomendaciones similares, como Brasil.

Por el contrario, la Sociedad Italiana de Anticoncepción recomienda no suspender el tratamiento anticonceptivo con estrógenos en este tipo de pacientes, considerando que la suspensión del aporte de estrógenos podría acelerar la progresión del COVID-19.

De la misma forma, otros autores consideran que no hay razón para no utilizar AHC durante la pandemia debido a la protección que ofrecen frente a embarazos no deseados y los efectos beneficiosos sobre el sistema inmunológico durante la infección por SARS -CoV-2.

Queda pendiente definir si, al igual que en pacientes con COVID-19 se recomienda el uso de estradiol por ví­a transdérmica, en lugar de por ví­a oral, para la THS, se puede recomendar el uso de etinilestradiol por ví­a no oral. En anticoncepción tenemos dos métodos hormonales no orales combinados: el parche transdérmico y el anillo vaginal anticonceptivo. Los datos de un estudio epidemiológico muy amplio demostraron que el riesgo de episodios trombóticos entre las usuarias del parche anticonceptivo era mayor que el de las usuarias del anillo vaginal anticonceptivo.

Sin embargo, se sabe que la ví­a de administración del etinilestradiol no parece influir en su impacto sobre los parámetros de coagulación.

En el momento de esta revisión, no se han encontrado estudios comparativos entre los diferentes métodos anticonceptivos que analicen la ocurrencia de eventos trombóticos cuando son utilizados por pacientes con COVID-19.

Asimismo, no disponemos de evidencia sobre el impacto del uso de AHC con valerato de estradiol o 17 beta estradiol en pacientes con COVID-19. Lo que se sabe es que el impacto sobre los parámetros de coagulación de los anticonceptivos que contienen estradiol es menor que el inducido por los que contienen etinilestradiol.

No existen estudios que demuestren que este menor impacto en la actividad procoagulante de los anticonceptivos orales con estradiol se traduzca en menos eventos de TEV en pacientes con COVID-19, aunque podemos considerarlo biológicamente plausible.

Pacientes sin COVID-19

Este grupo de mujeres corresponde al de la población general, expuesta a una posible infección por SARS-CoV-2 y al desarrollo de la enfermedad COVID-19.

Durante el período de tiempo entre el 7 de mayo y el 15 de junio de 2020, investigadores del Kings College London y la Universidad de Liverpool recopilaron información sobre el estado hormonal y la enfermedad COVID-19 entre 1,6 millones de mujeres en el Reino Unido, a través de una aplicación diseñada por ellas (COVID Seguimiento de sí­ntomas).

Con estos datos, realizaron un estudio de casos y controles en el que los casos se definieron como mujeres entre 18 y 45 años, con un índice de Masa Corporal (IMC) de 20-35 kg / m2 que usaban AHC (64,253 mujeres) y los controles se definieron como mujeres del mismo rango de edad e IMC que no usaban ningún tipo de anticoncepción hormonal (231 436 controles). El riesgo (Odds ratio [OR]) de padecer la enfermedad COVID-19 fue menor para las mujeres que utilizaron AHC que para las que no lo utilizaron (OR = 0,87 intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,81-0,93). Los autores del estudio concluyeron que sus datos demuestran un efecto protector de los estrógenos contra el COVID-19 sintomático.

En el caso de considerar la sustitución de AHC por otro tipo de anticonceptivo libre de estrógenos para evitar el riesgo de TEV en pacientes susceptibles a COVID-19, algunos autores postulan que, dado el tiempo necesario para la normalización de los parámetros de coagulación tras la suspensión de los AHC (aproximadamente 2 meses), serí­a mejor agregar tratamiento anticoagulante a las mujeres que usan AHC enfermas con COVID-19, que suspender el AHC y cambiar al uso de anticonceptivos solo con progestágenos o anticonceptivos no hormonales.

Comentario

La pandemia del virus SARS-CoV-2 ha estado afectando a toda la humanidad desde principios de 2020 y, en el momento de redactar esta revisión, nos está afectando la segunda ola de infecciones y enfermedades. En los últimos meses de 2020 se han publicado miles de artí­culos relacionados con COVID-19 pero pocos que analicen el tema que motivó este trabajo: el uso de CHCs durante la pandemia.

Existe evidencia, conocida desde hace mucho tiempo, del papel que juegan los estrógenos en la respuesta inmune, lo que, junto con otros factores asociados al estilo de vida y al comportamiento, explica que las mujeres tengan una menor tasa de infección por SARS-CoV-2 y, sobre todo, tienen sí­ntomas menos severos y una menor tasa de letalidad por COVID-19.

No hemos encontrado evidencia de un posible aumento del riesgo de TEV en las usuarias de AHC que padecen COVID-19. Los mecanismos por los cuales ocurre la TEV en los usuarios de AHC parecen ser diferentes de los mecanismos por los cuales ocurre la TEV en los pacientes con COVID-19. No hay datos publicados sobre el posible efecto sumativo de los dos factores de riesgo.

Las recomendaciones hechas para continuar el uso, abandono o cambio de método anticonceptivo en mujeres con COVID-19 o en riesgo de ser infectadas por SARS-CoV-2 reflejan las opiniones de grupos de expertos, pero no se basan en trabajos científicos diseñados para tal fin. Hemos identificado un estudio retrospectivo en el que se observó que las mujeres que usaban AHC por vía oral estaban menos infectadas con SARS-CoV-2 que aquellas que no lo usaban.

Existen algunas pruebas del papel terapéutico del estradiol en las etapas más graves de la enfermedad, pero no se ha explorado la posibilidad de seguir utilizando AHC con dosis bajas de etinilestradiol no oral o con 17 beta estradiol por ví­a oral. Se necesitan estudios clí­nicos para analizar la seguridad del TEV de las preparaciones de etinilestradiol no orales en dosis bajas o las preparaciones de estradiol en pacientes con COVID-19.

En conclusión, según la Sociedad Italiana de Anticoncepción podemos seguir prescribiendo y utilizando métodos hormonales con EE.

Declaración de divulgación

Iñaki Lete es asesor de MSD España y Adamed España. Ha recibido honorarios por conferencias en simposios patrocinados por MSD, Adamed y Theramex España. El autor declara no tener ningín conflicto de intereses en este artículo.

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